由于大肠杆菌易产生抗药性，所以要交替用药。另外不同药物的作用机理不同，根据疾病的不同症状及疾病的不同时期要合理选择用药。药物治疗大肠杆菌有如下策略。
1、清除内毒素
内毒素由大肠杆菌菌体死亡崩解时释放。很多药敏试验对大肠杆菌敏感的药用完后，机体的症状没有缓解，部分原因也是因为内毒素的存在。目前市售的用于清除内毒素的药有氟尼辛葡甲铵、阿司匹林、抗内毒素活性肽、毒素吸附剂等。其目的有中断内毒素合成，结合或中和其活性，防止其与宿主效应细胞相互作用，干扰内毒素介导的信号传导通路等。这些药多是与其他杀菌药合用，杀菌与清毒素同时进行。
2、增加药物的吸收性
药敏结果很好的药，临床上效果不明显，有时也可能因为该药物在肠道内的吸收性不好，尤其是发生菌血症之后。机体对药物的吸收性对药效的发挥也很重要。吸收性好或能增加药物吸收性的药有多西环素、氨苄西林钠（可进入脑脊液、关节）、乙酰甲喹。而硫酸新霉素口服吸收不好，适合治疗肠道局限性感染的病例。
3、解热镇痛
双黄连、扑热息痛、卡巴匹林钙等为临床常用的解热药。
4、去除细菌的耐药性
细菌的耐药性是由带有R因子的质粒转移而获得的，安普霉素能够将耐药质粒清除出细胞，使细菌去除了对抗生素的耐药性，从而能够提高其他抗生素的药效。
5、药物缓释，增强有效浓度的维持时间，提高药物的生物利用度
氟苯尼考不仅具有很好的杀菌效果，而且能够抑制药酶的活性，减少其他药物在体内的代谢失活，提高生物利用度。
6、抗败血症
大肠杆菌感染常发生菌血症，VC具有抗坏血酸功能，可以防止败血症的发生。
7、降低大肠杆菌对肠道的粘附
细菌对细胞粘附，是通过菌体的粘附素与细胞上的粘附素受体相结合而完成的。而这些结合位点为蛋白或糖结合特异性位点，比如甘露糖特异性，糖脂特异性，乙酰葡萄糖特异性等。这些结合位点能够被相应的糖类所抑制，所以可以利用这些糖类抑制粘附，降低细菌的侵袭。
8、影响细胞膜的通透性
原理是一些具有表面活性的双极分子能够与细胞膜上的磷脂结合，从而破坏细胞膜的结构使之通透性增强，使细胞内容物渗漏死亡或因吸收周围环境过多的水分而膨胀死亡。治疗药物有多粘菌素B及E、制霉菌素、头孢吡肟等。
9、增强机体抵抗力
一些中草药，不仅具有杀菌作用，而且能够增强巨噬细胞的吞噬能力，增强机体的非特异免疫功能，从而增强机体对细菌的抵抗力。这些药物有黄芪多糖、杨树花、甘草酸、姜黄素等。
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