同写意论坛第66期活动中邱怡虹、陈义生、高忆、张世英、吕旭进等报告嘉宾回答参会代表现场提问。
整理
张姝
同写意志愿者
01
创新药的多种规格处方一般如何设计和评价，对于多规格仿制药的部分规格BE豁免有哪些指导意义？
邱：首先要区分释放类型和剂型。绝大部分速释制剂一般按规格等比例开发处方。而缓控释制剂则取决于剂型设计和释放机理，如渗透泵、膜控型或骨架型微丸或骨架片等。膜控型微丸很简单，根据规格调整微丸数量，无需开展BE试验；骨架片较为复杂：①释放机理：以扩散为主的不溶性骨架片，溶出时尺寸在释放过程中近似恒定，片剂尺寸减小可通过计算预测溶出，但是，在体内能否生物等效，单分析体外溶出是否吻合是不够的，因为体外溶出不仅与处方有关，还与溶出方法、条件有关，在体内外相关性未知的情况下，只有做体内试验才能确定片剂大小，制剂规格改变时对BE是否有影响（除非药载量较低）。而以扩散或溶蚀为主的亲水性骨架片，在释放过程中尺寸持续变化，无法预测，若无体内外相关的话需要做BE试验，当然FDA、EMA等机构有可能认为三种pH溶出度F2通过也可以，但是，这从科学的角度分析是不正确的。②载药量：高载药量骨架片，处方减半后溶出和体内行为常会变化；载药量低于10%，即可按处方等比例设计，用赋形剂抵消API用量变化，比如骨架片载药量由2%增至4%，不必改变骨架的用量和尺寸，但若药物水溶性比较差，如载药量从15%到6%时就比较难说了，要看具体制剂设计。综上，设计取决于不同API和制剂的特性，具体问题具体分析。
02
采用湿法制粒工艺，API容易吸湿，压片过程中水分增加过快，影响硬度，如何解决？
陈：这种情况需要控制生产条件，把湿度控制下来。如果有机会改动处方的话可以考虑在处方中加入二氧化硅，MCC,或提高硬酯酸镁的含量。当然硬酯酸镁的含量太高也会降低硬度。
03
对制剂中间体的holdtimestudy研究，如何设定考察终点？考察能够满足要求的最长时间，还是在设定时限内，符合要求即可？
陈：通常在一个月之内实现从投产到产品完成，FDA认为是可以接受的，不会追究过程稳定性信息。如果超过一个月，需要开展holdtimestudy，但容器和储存条件必须要与生产的条件相匹配。
04
是否有必要延长研究的时间？
陈：从生产的角度看延长Holdtimestudy主要是为了方便生产周期的安排，但是太长holdtime的意义不大，主要是考虑到产品的有效期是以投料时开始计算，中间产品储存过久会缩短终产品的有效期。但是如果你知道你的药很稳定，延长中间体储存时间不会影响有效期，那还是可行的。
张：考虑可控制湿度的压片机，但花费高。或者控制车间环境湿度在30-40%。总之，不建议在制剂工序进行API成盐，要以稳定的API为前提，开展制剂研究，合成和制剂应分工明确。
邱：如果制剂中间体吸湿严重，应严格控制保存条件，建议用foil袋储存并密封保存，避免吸湿。
高：如果这是一个通过处方做成钠盐改善稳定性，可以试试换成其他辅料改善吸湿情况。
陈：可以根据这个问题引申一下，FDA会北京看白癜风病的医院少儿白癜风
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