制药行业逐渐聚焦于开发下一代药品，包括靶向传递多重功效的活性成分，可以提高疗效和安全性。本文作者，Lonza龙沙细胞和分子生物学家Sweeney博士认为，双特异性抗体和多特异性抗体就是重要的新药研发方向之一，这类药物具有全新作用机制，疗效更优，同时还可以降低药物开发成本，缩短药物开发周期。
市场增长，带动研发热情高涨目前，市场上有两款获美国FDA批准的双特异性抗体（BsAb）产品：FreseniusBiotech和TrionPharma联合开发的Removab（卡妥索单抗），用于治疗恶性腹水，以及安进开发的Blincyto（倍林妥莫双抗），用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病的。如今，全球有超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，而且这个数字还在不断增长[1]。学术界和工业界的研究人员都在积极推进新的双/多特异性抗体结构，速度远比常规单克隆抗体（mAb）快得多[2]。总体而言，到年，双特异性抗体研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的三倍，其中大多数双特异性抗体针对的适应症都是癌症[3]。到年，随着全新双特异性抗体进入市场，同时已上市双特异性抗体获批更多适应症，双特异性抗体的全球市场规模预计将超过80亿美元[4]。双/多特异性抗体的优势相比传统单抗，双特异性抗体的优势在于更加精准靶向和更强治疗效果，这也充分激发了研发热情[5]。双特异性抗体通过设计，可以与两个不同抗原相结合，或与同一抗原的不同表位相结合。抗体和抗原的结合位点/相互作用位点紧密接近，可以使抗体和抗原形成新的蛋白复合物，并触发新的细胞接触[6]。通常情况下，增强效果比两个单药的联合治疗要更明显。双特异性抗体还可以针对新的治疗靶标或单抗无法实现的靶标组合。由于双抗或者多抗有着两个或多个位点与靶细胞交互作用，可实现更多靶向结合，并通过重定向具有细胞毒性的免疫效应细胞来激活更多免疫反应，例如T细胞和自然杀伤（NaturalKiller）细胞的重定向可以产生更显著的靶向细胞毒性效应[7]。另外，双特异性抗体可同时在单一疾病通路或不同级联信号中充当两种蛋白质的抑制剂。在多结合位点和不同通路的参与之下，还可以降低出现耐药性的几率[8]。与自体嵌合抗原受体（autologouschimericantigenreceptor）T细胞疗法相比，多特异性抗体设计成T细胞衔接子更具优势，除了无须定制之外，也不会产生异体细胞疗法相关免疫原性反应[9]。截至年中，全球已有20多种双特异性抗体开发和生产的商业化技术平台形式多样的分子结构随着蛋白质工程技术的不断进步，双/多特异性结构类型也越发多样：重链和轻链以不同数量和不同形式组合形成各式各样的分子结构。一般来说，双特异性抗体根据是否包含可结晶片段（Fc）进行分类，药代动力学、半衰期、Fc受体介导功能（如适用）和生物学活性等也会因分子结构而有显著差异。有些双/多特异性抗体在设计时，会改进效应子功能或延长半衰期，与传统单抗类似。有意思的是这类二代产品还是针对老靶点。有些双/多特异性抗体有其他结合位点，靶向专一性更强，可实现新的作用机制[9]。还有一些双/多特异性抗体基于抗体片段或其他蛋白骨架连接。其余的则包括抗体和其他分子偶联，如抗体偶联药物。我们还可将不同抗原结合位点（如scFv或Fab）与其他蛋白结构域融合产生双特异性抗体，从而进一步功能化[6]。如今，临床试验中大多数候选药物都是BiTE、DART、同二聚体“杵臼结构”("knob-in-hole")抗体或三功能性双特异性抗体[8]。形式多样的生产工艺截至年中，已有20多种商业化技术平台开发和生产双特异性抗体。Amunix、Invenra、Glycotope、Xencor、诺华、第一三共和罗氏等企业目前都在努力简化双/多特异性抗体开发流程，提高患者安全性，并增强疗效[9]。双特异性抗体生产平台主要使用哺乳动物细胞。但分子量较小（50kD）且结构较简单的双特异性抗体，如Fab片段，不涉及Fc区域或无须糖基化，使用大肠杆菌生产可能是最佳选择。目前，使用酵母（尤其是毕赤酵母）生产双特异性抗体也逐渐引起
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