张嵩讲堂肺腺癌合并大肠埃希菌感染

1病史简要：

病例：女，55岁。发热、咳嗽、咳痰10余天。病人10天前无明显诱因出现发热，体温最高39.0℃，咳嗽，咳少量白色粘痰，偶有痰中带血，于.01.23入院诊治。既往有糖尿病病史5年，间断服用二甲双胍及格列吡嗪控制血糖。

胸部CT（.01.23）：双肺上叶、右肺中叶多发厚壁空洞影，洞壁欠光滑，双肺多发斑片影，边缘模糊，密度不均（图1-8）。

2初步诊断：

诊断：社区获得性肺炎

诊断依据：中年女性，起病急，有发热、咳嗽、痰中带血症状，双肺多发厚壁空洞和斑片影，首先考虑双肺炎并脓肿形成。鉴于病人有糖尿病病史，病变分布以小叶和胸膜下为主，首先考虑杆菌感染，特别是肠杆菌科细菌感染可能。左肺上叶空洞内见壁结节，需除外肿瘤可能。

3辅助检查（.01.23）：

血常规：白细胞11.42×/L、中性粒细胞8.33×/L、Hbg/L；降钙素原0.ng/ml；C-反应蛋白24.2mg/L；生化：白蛋白25.4g/L、血糖12.94mmol/L。2次痰培养均为大肠埃希菌。支气管镜检查：右肺上叶支气管开口气管粘膜轻微红肿，左肺上下叶支气管开口见较多白色粘稠分泌物，于左肺舌叶及右肺上叶行BAL；

BALF培养：大肠埃希菌。

行CT引导下经皮穿刺左肺上叶病灶，

穿刺物病理：慢性活动性炎症；

穿刺物培养：大肠埃希菌。

4诊疗经过：

诊断考虑为大肠埃希菌肺炎并双肺脓肿形成，予美洛西林/舒巴坦联合依替米星抗感染治疗后未再发热，咳嗽减轻，仍偶有痰中带血，暗红色，但较前减少。

.01.27复查降钙素原0.ng/ml，

胸部CT（.01.30）示病变较前吸收（9-16）。

▲图9-16双肺多发结节、空洞影，病变较前吸收（.01.30）。▲

继续治疗5天后出院，口服莫西沙星及头孢类抗菌药物继续治疗，6天后复查胸部CT（.02.10）示病变较前好转（图17-22）。

▲图17-22双肺上叶多发结节、空洞影，内壁光滑（.02.10）。▲

病人因再次出现咯血，且较前加重，偶为整口鲜血，于.03.08第2次入院。两次住院间期无发热，仍有咳嗽，多有痰中带血，暗红色为主。

复查胸部CT（.03.08）示病变较前略有吸收（图23-26）。

▲图23-26病变较前略有吸收（.03.08）。▲

入院后多次痰培养无细菌生长，痰检真菌阴性，反复痰检TB菌阴性，C-反应蛋白10.39mg/L。

继续抗感染治疗9天，复查胸部CT（.03.17）病变较前变化不明显（图27-30）。

▲图27-30病变较前无明显变化（.03.17）。▲

病人虽多次查到大肠埃希菌，但治疗2月效果不明显，需除外肿瘤可能。再次对左肺病灶行CT引导下经皮肺穿刺，病理回报腺癌，病人拒绝治疗，自动出院，随访右肺病变逐渐吸收，左肺病变较前进展，1年后病人死亡，最终诊断为左肺腺癌并大肠埃希菌感染。

5分析：

在医院感染中，近50%的菌血症、超过70%的尿道感染和多数的肠道感染由肠杆菌科细菌引起。

在临床标本中，最常检出的是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌。

医院感染亦是恶性肿瘤病人院内感染的主要合并症，严重影响病人基础疾病的治疗和预后，是肿瘤病人死亡的主要原因之一。肿瘤病人由于免疫功能减退，放疗、化疗引起的粒细胞减少，抗感染能力下降，肿瘤本身引起的水肿、溃疡、糜烂、坏死、压迫和梗阻等亦有利于感染的发生，容易引起条件致病菌的感染，且对常用抗菌药物耐药严重。

大肠埃希菌肺炎的发生可能是由于先前定植于呼吸道的菌落经上呼吸道分泌物的微吸入进入下呼吸道，从而导致肺炎的发生，特别是在有糖尿病、酒精中毒和尿路感染等潜在疾病的病人中易感。

本例以多发空洞样病变为主，肺部空洞性病变多见于感染、炎症和肿瘤。肺部感染性空洞或坏死性肺炎多见于金黄色葡萄球菌和少数革兰阴性菌（克雷伯菌属、假单胞菌属和军团菌属）感染，大肠埃希菌感染相对罕见。

大肠埃希菌肺炎中的厚壁空洞表现很少见，本例多次、多来源查到大肠埃希菌，大肠埃希菌感染诊断成立，但C-反应蛋白、降钙素原等炎性指标升高不明显，治疗近2月病变吸收不明显，值得临床医生警惕，再次穿刺证实为肺腺癌，充分说明了临床诊治的复杂性。

既往研究显示，肿瘤组织中的细菌数量是正常组织的数倍，细菌（特别是肠道细菌）可以聚集在病灶部位并进行定植。肿瘤组织中异常的血管和包括中性粒细胞、抗体、血清补体等组织间隙的免疫成分进入到血液中，可保护细菌免受机体的免疫损伤，成为细菌的免疫避难所。

开发特定的肿瘤定植、溶瘤菌株，特别是梭状芽胞杆菌，被认为是潜在的抗癌武器，因为这些厌氧细菌可以在实体肿瘤坏死区域进行特异性复制。最初的实验导致肿瘤消退，但仍导致动物因梭状芽胞杆菌感染而死亡。与之形成对比的是，使用基因工程细菌物种（包括致病物种的毒性减弱突变体）可以注射到小鼠肿瘤模型中而不引起疾病和/或表达新添加的外源治疗基因。

非致病性大肠埃希菌Nisslel（E.coliNissle1，EcN）是一类安全性较高的兼性厌氧益生菌，不编码任何蛋白毒素或甘露糖耐受血凝黏附素，但仍然具有脂多糖介导的内毒素活性，对实体瘤具有较强的偏好性，同时可在实体瘤内大量增殖。Stritzker等研究表明，当使用免疫功能良好和免疫功能受损的动物时，EcN在荷瘤鼠的定植和扩增方面没有显著差异。根据对定植的肿瘤组织切片的分析，该菌在很大程度上位于分离活组织和坏死肿瘤组织的边界区域。感染肿瘤的坏死区域似乎比未感染的肿瘤大得多。该发现可以解释免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞不能在肿瘤的相对缺氧区域内存活和/或起作用。

另一方面，肿瘤的坏死区域可能反映由细菌介导的溶瘤作用，这可能由于高代谢率和细菌对有效氧和代谢物的摄取所致。Swidsinsk等研究发现，在健康人群中，利用聚合酶链式反应（PCR）技术进行肠黏膜活检，只有3%的人为大肠埃希菌阳性，但在结直肠癌的病人中，92%的病人均有细菌定植，其中72%的细菌是大肠埃希菌。

Li等利用基因工程EcN建立肿瘤靶向治疗系统，靶向递送包括多聚乙酰-肽的基因毒性物质（colibactin）、glidobactin和luminmide在内的细胞毒性化合物。将这些细胞毒性化合物的生物合成基因簇导入EcN中，在重组的EcN菌株中检测到相应的化合物。重组EcN在体外和体内均表现出明显的细胞毒性活性，并明显抑制肿瘤生长。该研究证实了EcN具有高效的肿瘤靶向定植能力，并证明了其作为一种新的肿瘤靶向治疗系统在细胞毒性化合物肿瘤特异性递送中的潜力。

综上所述，大肠埃希菌较易在肿瘤组织内定植且可杀灭肿瘤细胞，进而导致坏死、空洞形成，而肿瘤细胞对其内的大肠埃希菌具有保护作用，部分减少抗菌药物对大肠埃希菌的杀灭作用。故该例抗炎效果较差，影像进展较慢，肿瘤性病变由空洞向团块影转变除肿瘤本身进展外，不除外与抗菌药物对大肠埃希菌的杀灭有关。

编辑：胡青牛

作者：张嵩

题图来源：站酷海洛

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