北京治皮炎的医院 http://m.39.net/pf/a_8833163.html通过转化治疗争取手术切除是结直肠癌肝转移患者实现接近根治效果的关键治疗手段。其中，高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的晚期结直肠癌患者对传统化疗+靶向治疗不敏感，转化率较低。近期，RATIONALE研究结果重磅发布，证实了替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌治疗中的价值，1年生存率高达77.2%。本期我们分享一则晚期结肠癌肝转移经替雷利珠单抗方案成功转化的案例，希望对晚期结直肠癌的临床用药提供参考。
病例提供者：海军军医医院王明达医生
王明达教授
海军军医医院
主治医师、讲师、医学博士
长期从事原发性肝癌诊疗相关的基础和临床研究
近年来在中英文专业期刊发表文章十余篇
主持和参与多项国家自然科学基金和省部级课题项目
入选上海市青年扬帆计划和“医苑新星”医学人才培养计划
获国家技术发明专利1项
《中国普通外科杂志》中青年编委
《中华消化外科杂志》、《临床肝胆病杂志》等审稿专家
基本情况
一般资料：男性，33岁。
主诉：左上腹痛1周。
现病史：5个月前（年12月）因“左上腹痛1周“入我院，B超发现肝脏多发占位，进一步肠镜示结肠癌(脾曲)。无便秘、腹泻、黑便、大便性状改变等症状。既往史：无高血压、糖尿病等基础疾病，既往结肠多发息肉病史。家族史：既往家族中多位直系亲属恶性结肠肿瘤病史。入院查体：PS评分：0分，体力、营养状态良好，无贫血表现，心肺(-)；中上腹未触及明显包块，全腹无压痛，肝脾肋下未触及。入院后辅助化验及检查：血常规：
血红蛋白：g/L
粪常规：隐血（++）
肝肾功能、电解质、凝血功能等均未见异常
肿瘤标志物：
CEA：μg/L(参考0-5)
CA-：U/ml(参考0-37)
其余肿瘤标志物均未见明显异常
影像学检查
结肠镜：距离肛缘约60cm结肠脾曲可见溃疡增生病灶，表面覆污苔，质脆，触之易出血；占肠腔1/2周，肠腔无狭窄，镜身可通过；另见结肠多发带蒂息肉。见下图：
全腹部增强CT（-12-19）：肝内多发片状低密度影，较大位于左肝，直径约为13.2*9.6cm，增强后可见环形、分隔强化，考虑转移瘤；盆腹腔少量积液，余未见明显异常。见下图：
基因检测：
1.KRAS基因突变型（Exon2），BRAF野生型；
2.化疗药物对铂类和氟尿嘧啶类反应性为：敏感；
3.微卫星不稳定（MSI-H），肿瘤突变负荷高；
初步诊断：（结肠脾曲）中低分化腺癌
第一次MDT讨论年12月
临床诊断：左半结肠中分化腺癌，cTxNxM1（肝脏）IV期
外科评估：
1.结肠原发灶：无梗阻和穿孔，初始可切除；
2.肝脏转移灶：多发且累积两侧，初始不可切除。
肿瘤学评价：
1.肝转移灶数目5、最大直径10cm；
2.KRAS突变、微卫星不稳定(MSI-H)；
3.淋巴转移及其他区域转移情况不明。
一般特征：
1.青年男性，营养体力状况佳，无合并疾病；
2.治疗意愿强烈，依从性高。
治疗目标：积极尝试转化治疗，获得最大程度肿瘤消退，争取手术；最终达到NED（无肿瘤状态）。
治疗经过
治疗时间：患者分别于-12-29、-01-15、-02-03、-02-25、-03-18、-04-06、-04-20、-05-07于我院共行8次mFOLFOX6化疗+贝伐珠单抗mg静脉注射治疗。在此期间，按照3周/次方案，共行6次替雷利珠单抗mg静脉注射治疗。
治疗方案：
mFOLFOX6静脉化疗+贝伐珠单抗(2周/次）+替雷利珠单抗mg(3周/次)。
疗效评价：
结肠镜：距离肛缘约60cm结肠脾曲可见不规则溃疡和肿物，质脆，范围较前缩小；肠腔无狭窄，镜身可通过；另见结肠多发带蒂息肉，乙状结肠黏膜充血。见下图：
全腹部增强CT：
肿瘤治疗前后对比：数目减少；最大肿瘤直径由13.3cm缩小至6.1cm，体积缩小约62.5%，疗效评估为PR
见下图：
肠镜结果对比：
随治疗进行，结肠癌原发病灶逐渐缩小，最近检查提示黏膜瘢痕样改变。
肿瘤标志物变化水平：
随治疗疗程推进，血浆CEA和CA-水平进行性下降，见下图：
第二次MDT讨论年6月
肿瘤学评价：
1.肿瘤负荷明显减轻（数目、直径）；
2.无远处和局部淋巴转移证据。
外科评估：
1.原发灶：肿瘤几乎完全退缩，CR可能；
2.转移灶：虽多发但局限于左外叶、右后叶。剩余体积足够，有望达到R0切除。
一般特征：
1.目前无严重不良反应，安全性好；
2.营养体力状况佳，依从性好，治疗意愿强烈。
后续治疗：完善术前准备，拟行肝脏多发肿瘤切除术。手术情况：
06-09在全麻下行左外叶切除+S6段切除+肝门部淋巴结清扫术
术中见：
1.肝脏肿瘤：主要位于左外叶和右后叶S6段，退缩明显；其余肝内未触及明显质硬肿块；
2.肠道肿瘤：未触及结肠肿瘤，结肠周围未及淋巴结。
病理结果：
镜下见：
1.肝脏肿瘤：呈大片凝固坏死；
2.肝门部淋巴结：未见转移。
术后复查，年7月：
上腹部增强MRI：
术区积液，余肝脏未见明显复发迹象；
生化指标：
ALT轻度升高，余肝脏功能指标正常；
肿瘤标志物：
CA:12.8ng/ml；CEA：2.6mAU/ml；
治疗情况：
术后1月复查并继续按照原方案进行静脉化疗和免疫治疗，预防复发。
治疗过程：
安全性评价：
1.总体对免疫治疗耐受性好
2.无严重不良反应，症状相对可控
随访记录：
患者在8次化疗+靶向治疗和6次免疫治疗后进行肝脏多发转移灶根治性切除；目前术后状态良好并接受术后预防性静脉化疗+免疫治疗，预防肿瘤复发。继续随访中。
病例体会总结
病例体会
1.对于初始不可切除的肠癌肝转移患者，精准的转化治疗非常重要，需要强力有效的方案以达到快速缩瘤、减轻肿瘤负荷的目的；
2.对于RAS突变型的左半结肠癌肝转移患者，贝伐珠单抗联合双药化疗疗效确切，带来生存获益；同时还可联合免疫治疗，争取手术机会；
3.治疗期间多学科会诊(MDT)可加强学科间交流协作，有助于医生精准评估肿瘤状态并不断修正治疗方案，为患者制定最佳治疗策略。
病例总结
1.基因检测（化疗、靶向位点以及免疫相关指标等）有助于针对患者制定精准、联合、个体化治疗方案；
2.在传统化疗+抗血管生成药物基础上，联合免疫治疗，例如替雷利珠单抗，可作为MSI-H肿瘤患者联合治疗的优选策略；
3.对初始不可切除肠癌肝转移患者，化疗联合免疫的转化方案安全有效，可以进行更多的尝试和探索。
点评专家简介
杨田教授
医院肝胆外科副主任医师、副教授、硕士生导师
国际肝胆胰协会（IHPBA）学术委员会官方委员
国际肝胆胰协会中国分会（CC-IHPBA）秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员、肝癌专家委员会委员
美国纽约西奈山医学院高级访问学者
WorldJClinOncol、Gut中文版肝脏专刊副主编，Lancet、BMJ、JCO、AmJGastroenterol等期刊特邀审稿人，HPB、WorldJournalofHepatology、HepaticOncology、《中华消化外科杂志》、《中华实验外科杂志》等16本专业期刊编委
全国吴孟超医学青年奖、上海市“银蛇奖”二等奖、首届人民好医生“金山茶花”杰出贡献奖（金奖）、第4届亚太地区肝胆胰协会青年科学家奖、第9届亚太原发性肝癌专家研讨会青年科学家奖、国际肝胆胰外科周最佳报告奖
上海市杰出青年医学人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技启明星、上海市卫生系统优秀青年人才、军队优秀专业技术人才
第一/通讯作者发表SCI论著82篇，IF总分分，单篇IF10分8篇，最高27.40分(封面文章)
主持国家自然科学基金4项，省部级基金8项
上海市科技进步一等奖2项（第2，第11），江苏医学科技奖二等奖1项（第2）
专家点评
本病例系初始不可切除肠癌肝转移患者，年仅33岁，体能状况佳，治疗意愿强烈，因此根据既往研究提示，积极尝试转化治疗，获得最大程度肿瘤消退，争取手术，最终实现NED（无肿瘤状态）的治疗目标。该患者为左半结肠癌，KRAS突变，根据指南推荐选择标准化疗+靶向方案：mFOLFOX6+贝伐珠单抗。既往研究表明，MSI-H/dMMR人群对传统化疗不敏感，而PD-1抑制剂对于该人群具有良好的治疗效果。该患者目前已行8次化疗+靶向治疗及6次免疫治疗，血浆CEA和CA-水平随治疗疗程进行性下降，原发灶肿瘤几乎完全退缩，转移灶虽多发但局限于左外叶、右后叶，剩余体积足够，有望达到R0切除。安全性方面，患者对免疫治疗耐受性好，无严重不良反应，可保持足剂量、足疗程使用。该患者已接受左外叶切除+S6段切除+肝门部淋巴结清扫术，术后状态良好，未见复发迹象。术后1月复查并继续行预防性静脉化疗+免疫治疗，预防复发。
既往Ⅲ期临床研究KEYNOTE-显示，相比标准化疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者一线使用PD-1单抗治疗，中位PFS可达16.5个月，是化疗组（8.2个月）的2倍，ORR可提高10.7%。PD-1单抗对MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌人群有更强的缩瘤作用，使得PD-1单抗联合FOLFOX+贝伐珠单抗成为值得探索的转化治疗方案。
近日，由沈琳教授担任LeadingPI的多中心、开放性II期临床研究RATIONALE研究结果在ASCO年会摘要中率先披露，证实替雷利珠单抗治疗既往接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤已达到有效性和安全性终点。研究结果显示，年9月至年8月，共纳入80例患者，其中74例被纳入主要分析。中位随访时间为11.78个月，在全部癌种人群中，ORR达到45.9%（n=34/74;95%CI34.3,57.9），其中包括4例CR和30例PR。在结直肠癌人群中ORR为39.1%（n=18/46;95%CI25.1,54.6），而在非结直肠癌人群中ORR达57.1%（n=16/28;95%CI37.2，75.5）。74例患者中，DCR率为71.6%，52.7%的患者达到CR、PR或疾病持续稳定时间≥24周，中位DoR尚未达到；34名应答患者（CR+PR）未出现疾病进展，其中33名仍在接受治疗（12个月DoR=%）。安全性方面，替雷利珠单抗治疗耐受性良好，未出现新的安全信号，是既往接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤人群新的有效选择。
替雷利珠单抗作为我国自主研发的唯一进行结构优化的PD-1抗体，具有更高的抗肿瘤活性以及更低的不良反应风险。替雷利珠单抗是针对PD-1的一种高亲和力及高特异性的人源化IgG4单克隆抗体，具有区别于传统PD-1抗体的独特结合表位。通过基因改造，修饰了抗体Fc段，避免了其Fc段与FcγR+效应细胞的结合，最大限度地降低ADCP的可能性，从而避免了抗体依赖的吞噬作用这一清除T细胞和阻止抗PD-1治疗的潜在机制，使替雷利珠单抗的抗肿瘤活性更高。同时，替雷利珠单抗对PD-1的高亲和力也使得疗效更为持久。
免疫治疗正在改变结直肠癌治疗格局，对于初始不可切除的晚期转移性结肠癌患者，精准的转化治疗非常重要，需要强力有效的方案以达到快速缩小肿瘤、减轻肿瘤负荷并实现ORR的目的。对于MSI-H突变型的左半结肠癌肝转移患者，替雷利珠单抗方案是争取手术机会使患者达到NED状态的潜在有效方案，值得在临床实践中积极尝试。
百泽安?植根中国，放眼全球，国际化的道路也正一日千里。不仅仅布局了RATIONALE等多项多中心的临床研究，更是通过合作国际制药巨头，让百泽安?这款国内自主研发的创新药物造福全球患者。年1月12日，百济神州与全球制药巨头诺华公司正式达成了百泽安?在多个国家的开发、生产及商业化合作与授权，首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。此次国际合作是中国本土创新药企崛起与壮大的有力写照，也意味着全球肿瘤患者有望用上高品质的中国创新药物，中国智慧将为全球健康事业贡献中国力量！
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