当前位置： 大肠息肉的治疗方法 > 大肠息肉临床表现 > 遗传性非息肉性结直肠癌HNPCC
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林奇综合征（Lynchsyndrome）曾被认为等同于遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditarynon-polyposiscolorectalcancer，HNPCC)。直到错配修复基因（mismatchrepair，MMR）遗传突变的发现，才将其和遗传性结肠癌区分开来。广义上说，HNPCC可以从错配修复基因是否遗传突变分为：突变的微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI)和无突变的微卫星稳定（MSS）。以MMR缺陷为特征的结直肠癌（CRC），包括Lynch综合征(种系MMR突变)、Lynch样综合征(双等位体MMR突变)、体质MMR缺陷综合征(双等位基因种系MMR突变)和零星MSICRC(MLH1的体细胞双等位基因甲基化)。以完整的DNAMMR为特征的家族性非息肉性结直肠癌包括聚合酶校正相关息肉和家族性结直肠癌X型。虽然二代测序技术已经阐明了某些HNPCC疾病的遗传原因，但其他疾病的基因仍未确定。区分林奇综合征和其他HNPCC疾病对癌症风险评估和受影响患者及其危险亲属的监测具有深远的意义。
约三分之一的结直肠癌(CRC)患者有癌症家族史，这使得他们和其他家庭成员患结直肠癌的风险增加。只有5%的结直肠癌患者有可确定的癌症易感性原因。这些遗传性CRC综合征中最常见的是Lynch综合征，它是由DNA错配修复(MMR)基因的可遗传种系突变造成的一类疾病。遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)一词以前与Lynch综合征交替使用，现在指更广泛的家族性CRC包涵性疾病，这些疾病可以模拟Lynch综合征的一些临床特征，但没有Lynch综合征特征的MMR基因的种系突变。（图1）
在临床中，区分HNPCC疾病非常重要，因为对患者及其高危家庭成员的监测方法根据与每种综合征相关的结肠癌和结肠癌外癌的风险而有所不同。卫生保健提供者应密切注意提示CRC遗传易感性的“红旗”，如癌症的强烈个人或家族病史、年轻时结直肠癌的诊断、特定综合征的组织病理学和分子肿瘤特征。筛查CRC肿瘤的微卫星不稳定性(MSI)和表达DNAMMR基因是一种有效的策略，有助于识别患者的林奇综合症风险。个人和/或家族病史引起对遗传性癌症综合征怀疑的个人应接受临床遗传评估，包括遗传咨询和患者健康记录评估。即使没有发现基因突变，基因评估的结果也可能有助于指导有关监测和其他干预措施的决策，以降低未来的癌症风险。在这里，我们回顾了几种可能模拟林奇综合征的HNPCC症状，并提出了有助于区分这些症状的特征和测试。二代测序方法将有助于发现新的基因事件，这将定义家族的临床和分子表型无种系MMR基因突变的CRC。
图1遗传性非息肉性大肠癌病状可通过微卫星不稳定性测试和/或DNA错配修复蛋白免疫组化方法区分。当大肠癌中存在MSI[或错配修复（MMR）蛋白表达缺失]表示功能性DNAMMR缺失时，Lynch综合征和Lynch样综合征都有可能。DNAMMR基因突变的胚系测试可以区分这两种综合征。如果不存在MSI，则意味着DNAMMR保持完整和功能正常，应考虑进行聚合酶校正相关息肉病和X型家族性结直肠癌。对POLE和POLD1突变进行种系测试可能有助于区分这两种综合征。HNPCC：遗传性非息肉性大肠癌；MSI：微卫星不稳定性；CRC：大肠癌。
一、伴有错配修复基因缺陷的遗传性结直肠癌
DNAMMR系统可以识别DNA链中DNA合成后的错误，包括单碱基错误配对，化学疗法诱导的核苷酸改变以及重复序列（称为微卫星）的滑动错误。错配修复基因复合体（MutSαandMutSβ）是由错配修复蛋白MSH2-MSH6andMSH2-MSH3构成的二聚体。他们分别识别≤2核苷酸和≥2个核苷酸的单碱基错配和对插入/删除循环（I/Dloops）。一旦错配和I/Dloops被识别，一个称为MutLα执行复合体将和MutSα或MutSβ结合绑定，向其他蛋白质发出信号，让它们切除并重新合成受影响的DNA，或者在修复无效的情况下，让细胞按程序死亡。
DNAMMR缺陷的CRC仅占所有CRC的15％，并且与特定的临床病理特征相关。MSI肿瘤更可能位于脾弯曲附近的结肠中，通常表现出较差的分化和粘液性特征，具有上皮下淋巴样聚集体，这是由于移码编码微卫星突变产生的截短蛋白诱导的新抗原的反应，与没有MSICRC的同期患者相比，其生存率更高。由于完整的DNAMMR可以识别化疗诱导的核苷酸改变以触发细胞死亡，并且特别是由于5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗而掺入了5-氟脱氧尿嘧啶，因此DNAMMR功能的丧失使CRC对5-FU耐药，5-FU治疗并不能改善MSICRC患者的生存率。但是，MSICRC体细胞突变负荷为高剂量，对患者使用PD-1的免疫检查点抑制剂可使其更易于免疫杀死。尽管大多数MSICRC代表因体细胞事件（BRAF突变，MLH1启动子过度甲基化）而发展的散发性肿瘤，但少数因与Lynch综合征相关的MMR基因的种系突变而发展。
1.林奇综合征（Lynchsyndrome）
在所有CRC患者中，有2％-3％可以发现Lynch综合征，在所有子宫内膜癌患者中，大约有2％可以发现Lynch综合征。CRC的终生风险接近80％，女性子宫内膜癌的终生风险接近50％。患
者可以在相对年轻的年龄发展出同步和异时癌症，并且与林奇相关的CRC表现出加速的肿瘤进展，据报道，结肠镜检查后3年之内就会发生癌症。尽管CRC是最常见的肿瘤，但子宫内膜和卵巢恶性肿瘤，胃肠道（胃和小肠，胰腺，胆道），泌尿道，脑（胶质母细胞瘤）和皮肤（角质层棘皮瘤和皮脂腺腺瘤）的肿瘤风险也增加了。
Lynch综合征与DNAMMR基因之一（MSH2，MLH1，MSH6，PMS2，EPCAM）的种系突变相关（表1），并以常染色体显性方式遗传。对MMR基因中的突变进行生殖细胞测试是表征Lynch综合征的金标准，并且可以在超过80％的Lynch亲属中发现。两个最常见的突变基因MSH2和MLH1占Lynch亲属中约90％的突变，可能是点突变，缺失或重排。MSH2和MLH1分别是MMR识别复合体和MMR执行复合体的关键组件。MSH6和PMS2的种系突变在少于10％的Lynch亲属中被鉴定出，而导致2号染色体MSH2启动子等位基因特异性甲基化的2号染色体
MSH2上游EPCAM的缺失是MSH2表达和Lynch丧失的相对罕见原因综合症。在任何有Lynch综合征的家庭中，种系MSH3突变很少被发现。DNAMMR基因的特定突变与Lynch患者的表型差异有关。例如，MLH1和MSH2突变携带者在较年轻的年龄（40-50岁）时会出现癌症，而MSH6突变携带者在CRC诊断（50-65岁）时往往会更高，子宫内膜癌的患病率更高。基于家族史的临床标准，例如阿姆斯特丹标准（3代CRC亲属，两代患病，其中一名病例年龄小于50岁）和/或Bethesda指南，其敏感性有限，只能识别一部分MMR突变载体。考虑到每1-2年通过结肠镜检查进行强化监测可以降低Lynch综合征家庭的发病率和死亡率，因此建议对所有CRC肿瘤进行MMR缺陷检查是筛查Lynch综合征的一种经济有效的策略。根据是否存在体细胞BRAF突变和MLH1的甲基化，可以将种系MMR基因突变相关的肿瘤与散发的MSICRCs区分开。以前认为MSH2和/或MSH6的表达缺失是诊断MMR基因中与缺乏蛋白相对应的种系突变的诊断方法，但最近的数据表明，在Lynch样CRC中也可以观察到这些MMR蛋白的缺乏表达。
2.Lynch样综合征（Lynch-likesyndrome）
在临床怀疑林奇综合征的病例中，林奇样综合征可能占60%-70%，但这种综合征患者基因检测未能识别出任何一种胚系MMR基因突变。Lynch样综合征患者与Lynch综合征患者的相似之处在于，他们的肿瘤表现为MSI和DNAMMR蛋白免疫组化缺失。Lynch样综合征患者发病年龄较早，类似Lynch综合症(53.7岁VS48.5岁),猜测,其中一些案例可能涉及一些未发现的遗传突变。但Lynch样综合征患者获得结肠癌及结肠外肿瘤的标准化风险较Lynch综合征低。
从临床角度看，Lynch综合征和Lynch样综合征的区别在于前者是MMR基因的胚系突变，而后者缺乏可识别的胚系突变基因。对于Lynch样的综合症有几种可能的解释。首先，有些Lynch样综合征的患者可能真的患有Lynch综合症，只是因为目前的检测可能无法检测到DNAMMR基因中的某些胚系突变，比如发生在内含子序列和启动子区域的突变。但是，另一种解释是，还有其他一些机制可以使DNAMMR失活（除了MMR基因的种系突变），这也可能导致肿瘤表型与Lynch综合征非常相似。与零星的MSI-HCRC不同，Lynch样CRC不会显示DNAMMR基因MLH1的表观遗传失活或BRAF的突变。然而，有50％-60％的Lynch样CRC确实表现出肿瘤内DNAMMR基因的双等位基因体细胞失活。DNAMMR基因的任何一个等位基因中的体细胞突变，再加上其他等位基因的杂合性（LOH）丧失，是最常见的模式（第二最常见的机制是两个体细胞序列突变）。最后，患有Lynch样综合征的患者也可能存在已知与Lynch综合征相关的DNAMMR基因之外的其他基因中存在种系突变。因此，Lynch样综合症病例可能代表了病因各异的HNPCC疾病。但是，在我们获得有关癌症风险和肿瘤进展率的更多信息之前，应进行深入监测。
3.体质错配修复缺陷综合征
体质错配修复缺陷症（Constitutionalmismatchrepair-deficiency，CMMRD）是一种罕见的疾病，其中DNAMMR基因中的双等位基因种系突变易患多种癌症，通常在很早的时候就发病。受影响的个体会从每个父母那里继承种系MMR突变，其中最常见的是PMS2和MSH6突变。尽管对CMMRD病例的最初描述涉及近亲家庭，但很大一部分病例涉及以前没有被诊断出Lynch综合征的亲戚父母的后代。CMMRD患者通常在儿童期就诊，患有脑肿瘤，结直肠癌和/或其他胃肠道癌症（在某些情况下还包括多发性结肠腺瘤），还经常报告血液系统恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。其他肿瘤如横纹肌肉瘤，威尔姆斯瘤和神经母细胞瘤也有报道。肿瘤的表现可能是可变的，但是肿瘤的范围和出现时的极小年龄可以为诊断提供线索。由于几乎所有CMMRD患者均出现皮肤咖啡色斑点，因此可能与其他综合征（例如1型神经纤维瘤病，Li-Fraumeni综合征和家族性腺瘤性息肉病）有表型重叠。通过检测MMR基因中的双等位基因种系突变可以确认CMMRD的诊断；然而，诊断并不总是那么简单。实际上，PMS2具有约20个假基因，鉴定一个等位基因突变都非常困难，更不用说两个等位基因。此外，在超过30％的可疑CMMRD患者中，MSH6或PMS2或任何其他MMR基因的一个或两个等位基因中存在不确定性显着性（VUSs）变异，这使该综合征的遗传确认变得困难。像在Lynch综合征和Lynch样综合征中发展的肿瘤一样，CMMRDCRCs也显示MSI，免疫组织化学将显示突变的MMR蛋白没有染色。CMMRD患者的一个区别特征是周围的正常结肠组织也可能显示不存在与种系突变相对应的MMR蛋白，这是因为在肿瘤形成前，双等位基因在CMMRD患者体内的每个细胞中都被灭活了。
4.零星微卫星不稳定CRC
在所有散发性CRC伴有MSI肿瘤的大约15％中发现微卫星不稳定（MSI）在年龄较大（≥70岁）时发展，在女性中更常见。这些零星的MSI大多数CRC与MLH1基因启动子的双等位基因超甲基化有关，从而阻止了其转录。另一个共同点在零星的MSICRC中发现的是BRAF[VE]突变的存在，这是一种导致持续不断的促有丝分裂途径信号传导的激活突变。较早的CRC表现，缺乏癌症家族史以及存在BRAF[VE]突变和/或MLH1甲基化有助于将散发性MSICRC的患者与Lynch或Lynch样综合征的患者区分开。同样，无柄锯齿状息肉和腺瘤（SSA）患者表现出多个甲基化的DNA位点，包括MLH1启动子的位点，并表现出MSI和BRAF突变
[VE]。尽管具有SSA的患者通常表现出与Lynch综合征肿瘤相似的近端结肠病变位置，但MLH1甲基化程度较高和出现BRAF[VE]提示SSA并非Lynch综合征的一部分。
二、完整的错配修复基因DNA的家族性CRC
1.聚合酶校对相关息肉病综合征
聚合酶校对相关息肉病综合征（Polymeraseproofreadingassociatedpolyposissyndrome，PPAP）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，其中POLE（编码DNA聚合酶ε）或POLD1（编码DNA聚合酶δ1）的核酸外切酶结构域在种系中发生突变。该综合征有两个高度渗透性的突变（POLEp.LeuVal和POLD1p.SerAsn），但外切核酸酶结构域中的其他突变也可能是原因。具有种系POLE突变的个体早在20岁时就表现出结肠寡聚症（一般在5-70个腺瘤之间），CRC，十二指肠腺瘤和癌。POLD1突变携带者一般表现出结肠寡聚症（通常为3-50个腺瘤）和20岁以下的CRC，但此外，子宫内膜癌和脑肿瘤的风险也会增加，这与林奇综合征肿瘤的范围有重叠。事实上，PPAP患者的临床表型可以高度变化，范围从与APC或MYH的生殖系突变相似的减毒息肉到类似于HNPCC和Lynch综合征的寡聚腺瘤症或非息肉病。有趣的是，尽管PPAP患者的CRCs因聚合酶功能丧失而高突变或超突变（突变比散发的微卫星稳定肿瘤多倍），而导致在癌细胞基因组中产生多个随机突变，但这些肿瘤的微卫星是稳定的，并不表现出DNAMMR蛋白表达的缺失。在这些CRC中MSI的缺失将是一个明显的区别特征，并且那些曾被考虑为Lynch综合征的有癌症史的家庭，应该增加其对PPAP的临床怀疑。
2.家族性大肠癌X型综合征
X型家族性结肠直肠癌（FamilialcolorectalcancertypeX，FCCTX）是符合阿姆斯特丹林奇综合症标准但其肿瘤缺乏MSI且其种系缺乏DNAMMR基因突变的CRC家族史的患者。AmsterdamCriteria阳性CRC家庭中近一半符合FCCTX的描述。然而，在临床上，FCCTX患者的CRC风险比普通人群增加了约2倍（而Lynch综合征患者则为6倍），并且FCCTX家庭缺乏结肠外癌。正如“X型”标签所暗示的，FCCTX的遗传病因在很大程度上是未知的。最近的研究表明，FCCTX可能是一种异质性疾病，因为基因筛查研究发现了多个基因的突变，每个基因仅影响一个或几个家族。已经确定了编码rRNA成熟蛋白的RPS20中的种系突变，以及SEMA4A，HNRNPA0和WIF1中的种质突变，它们的编码蛋白参与PI3激酶的调控以及MAPK/ERK信号和NAD的生物合成。FCCTX与其他已知的遗传状况（例如PPAP）之间可能存在表型重叠，并且已在临床诊断为FCCTX的某些个体中鉴定出BMPR1A的种系突变（与青少年息肉相关）。即便如此，基因检测在绝大多数没有息肉病表型的MMR肿瘤患者中仍缺乏临床信息。
3.与其他遗传性癌症综合症的潜在重叠：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合症
CRC很常见，因此可能与其他遗传性癌症综合征联系在一起，而这些综合征通常与结直肠肿瘤形成的风险增加无关。患有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）的患者在BRCA1或BRCA2中具有种系突变，这是两个与DNA双链断裂修复有关的基因。HBOC家族中的癌症范围不仅包括乳腺癌和卵巢癌，还包括胰腺癌和前列腺癌。此外，一些报告表明，乳腺癌和前列腺癌在林奇综合征亲属中也可能有较高的比例。因此，HBOC和Lynch综合征之间存在表型重叠的可能性，尤其是在卵巢癌和胰腺癌方面，Lynch综合征可能占遗传性卵巢癌的13％-15％。林奇综合症患者卵巢癌的终生风险约为8％。因此，在对患有卵巢癌和/或胰腺癌的亲属进行鉴别诊断时，应分别考虑Lynch综合征和HBOC。在评估可疑的林奇综合症家族时，对覆盖25个致癌基因的基因组进行检测，发现了9％的家族可能具有生殖系DNAMMR基因突变。令人惊讶的是，另有1％的患者发现BRCA1或BRCA2的突变，其中93％的患者符合NCCN的Lynch综合征检测指南，而只有33％的患者符合NCCN的BRCA1或BRCA2检测指南。这项研究证明了HBOC和HNPCC之间的表型重叠。这项研究还表明，使用更广泛的检测方法可能在基因上区分这些综合征时，具有更高的意义。
三、结论
HNPCC涵盖了具有明显表型重叠的一系列疾病，对家族性CRC病例进行基因诊断可能具有临床挑战性。由于在各种情况下，CRC和结肠外肿瘤的风险有所不同，因此对诊断明确的基因进行检测，可以帮助指导对患者及其高危家庭成员的监测。由于临床标准的敏感性和特异性有限，因此分析肿瘤组织中是否存在MSI可以有效地识别有Lynch综合征风险的个体。对单个基因（或基因组）中种系突变的遗传测试可以进一步将HNPCC区分为特定的，定义好的综合症。即使没有提供有用的遗传测试结果，临床怀疑仍应保持很高的水平，对来自HNPCC患者家庭的高危个体进行专门的监测是合理的。二代测序可能会发现HNPCC亲属的其他遗传缺陷。通过纵向研究记录表型和癌症发病率将提供有关疾病自然史的有价值的临床信息，这将有助于区分Lynch综合征的模拟症状，并指导当前归类于家族性CRC的异质性疾病的诊断和治疗。
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